Чистые помещения для фармацевтического производства

 

      В фармации чистота помещений является одним из факторов, обеспечивающих выполнение принципиального положения GMP: «Никакой процесс завершающей стадии производства или контроль качества готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности и других показателей качества продукции. Качество закладывается технологией и организацией производства, в том числе чистотой технологических сред».

Чистота окружающей среды и оборудования — одно из критических требований GMP. Для его выполнения и служат чистые помещения.

    Чистым помещением (комнатой) называется помещение, в котором счетная концентрация взвешенных в воздухе (аэрозольных) частиц и, при необходимости, число микроорганизмов в воздухе поддерживается в определенных пределах.

Чистое помещение может содержать одну или несколько чистых зон. Чистые зоны могут быть и вне чистого помещения. Чистые зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарных шкафах, укрытиях, изоляторах.

Классификация:

Класс чистого помещения определяется в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размеры которых равны или превышают определенную величину — при классификации чистых помещений от 0,1 до 5,0 мкм.

GMP ЕС регламентирует основные требования к чистоте воздуха при производстве стерильных ЛС в оснащенном и эксплуатируемом состоянии. Для производства стерильных ЛС (инъекционные, инфузионные препараты, глазные капли, мази, кремы, эмульсии, наносимые на стерильные участки слизистых оболочек или открытые раны и поврежденные кожные покровы) выделяют четыре типа зон.

Тип А: локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул, осуществления соединений в асептических условиях.

Тип В: для асептической подготовки и наполнения — пространство, окружающее зону типа А.

Типы С и D: чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильных продуктов.

Конкретные методы определения параметров чистых помещений (чистоты воздуха, поверхностей и др.) содержатся в стандартах ISO и CEN. Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц в оснащенном состоянии соответствуют классификации ISO так: типы А и В — класс 5 ISO, тип С — класс 7 ISO; тип D — класс 8 ISO.

Правила GMP ЕС не устанавливают конкретных количественных требований к чистоте помещений для производства нестерильных продуктов. Тем не менее для защиты продукта от микроорганизмов и обеспечения стабильности и длительного срока годности препарата используются чистые помещения.

В производстве твердых форм используют зоны класса D (класс 8 ISO в оснащенном состоянии), а в производстве жидких нестерильных лекарств — зоны С (класс 7 ISO). Для жидких препаратов требуется более высокая чистота, поскольку вода является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Благодаря чистоте воздуха срок годности препарата достигает 3–5 лет.

Правила GMP ЕС также содержат нормы микробиологической чистоты воздуха для эксплуатируемого состояния при производстве стерильных и нестерильных препаратов.

Механизмы обеспечения чистоты

Снижение уровня загрязнений в воздухе осуществляется различными путями. С экономической точки зрения основное внимание обращается на предотвращение генерации частиц или их поступления извне:

  • концептуальные и конструктивные решения, относящиеся к технологическому оборудованию и отдельным аппаратам;
  • ограждения вокруг технологических элементов, генерирующих частиц;
  • улавливание пыли непосредственно в месте ее образования;
  • использование персоналом одежды для чистых помещений.

Для регулирования и контроля уровня загрязнений воздуха после обеспечения вышеуказанных действий в технологии чистых помещений используют сочетание трех принципиальных подходов: фильтрацию воздуха, соответствующую организацию воздушных потоков в чистых помещениях и обеспечение перепада давления между помещениями.

Основные подходы к созданию производственных чистых помещений:

  1. Определение принципа разделения зон с различными классами чистоты. Разработка планировочных решений чистых помещений.
  2. Формирование потоков воздуха. Обеспечение необходимых характеристик однонаправленного потока воздуха.
  3. Обеспечение баланса воздухообмена, необходимой доли наружного воздуха, а для помещений 5 ISO–9 ISO — кратности воздухообмена. Построение систем вентиляции и кондиционирования.
  4. Применение НЕРА- и ULPA-фильтров и многоступенчатой фильтрации воздуха.
  5. Обеспечение необходимого перепада давления (если требуется).
  6. Разработка эффективных проектно-конструкторских решений, использование надлежащих материалов и оборудования. Правильный выбор подрядчика. Строительство и монтаж в соответствии с «протоколом чистоты».
  7. Контроль параметров воздуха: концентрации частиц, концентрации микроорганизмов (если требуется), однонаправленности и скорости однонаправленного потока воздуха, перепада давления, целостности НЕРА- и ULPA-фильтров, времени восстановления параметров чистого помещения и др.
  8. Правильная эксплуатация чистых помещений, включая требования к одежде, порядку очистки, дезинфекции и др.
  9. Обучение персонала, выполнение им требований личной гигиены, правильного поведения, переодевания и др.
  10. Аттестация проекта и самого чистого помещения на всех этапах его создания в такой последовательности: концепция чистого помещения (ЧП) → проект–монтаж–построенное ЧП → оснащенное ЧП → эксплуатируемое ЧП. Это позволяет своевременно выявить ошибки проекта, монтажа, дефекты в комплектующих изделиях и материалах и в конечном итоге — вывести чистое помещение на заданный класс чистоты. В нормативных документах аттестации придается первостепенное значение.